流感及流感疫苗与心血管疾病的关系

来源：网络 时间：2022-03-19

　　流行性感冒（Influenza）是由甲型、乙型、丙型流感病毒引起的急性呼吸系统疾病，因病毒抗原易变异，具有传播速度快、传播范围广、发病率高的特点，可呈现爆发性或季节性流行。余宏杰等发现流感在我国北方（纬度≥33°N）1 月至 2 月和我国南方（北纬<27°N）4 月至 6 月在达到高峰，中纬度地区在 1～2 月和 6～8 月出现两次峰。

　　根据世界卫生组织估计，季节性流感每年在全球造成 300～500 万例严重病例和 30 万至 50 万人死亡，对全球公共卫生安全构成了巨大挑战。流感对 60 岁以上老年人及慢性基础性疾病患者的危害更是显著，流感引起的超额死亡率加重了医疗卫生负担，造成显著的经济损失。《中国心血管病报告2016》 指出，我国心血管疾病的患病人数快速增加，心血管病死亡占居民疾病死亡构成比的 40 %以上，心脑血管住院费用增长的速度远远高于 GDP增长速度。

　　1 流感与心血管疾病发病的季节模式

　　不同地区的研究发现，流感与心血管疾病发病具有相似的时间分布。在 2002 年的一项研究中，波希米亚中部地区医院统计了在 1973-1997 年流感大流行期间不同月份的急性心肌梗死 （Acute myocar－dial infarction，AMI）发病率和流感发病率，发现 2 月份流感发病率最高，其次是心肌梗死（Myocardial in－farction，MI）。2007 美国的研究将流感流行周和淡季周的平均死亡率进行比较，发现 AMI 和缺血性心脏病（Ischemic heart disease，IHD）死亡的几率分别增加了 1.30（95 ％CI：1.08～1.56）和 1.10（95 ％CI：0.97～1.26）。张华通过回顾性研究发现冠心病患者主要心 血 管 事 件 (Major adverse cardiovascular events，MACE)高发月份与流感流行月份基本一致。这种流感与心血管疾病发病时间上的相关性在英格兰和威尔士以及香港，同样得到验证。

　　2 相关机制

　　动脉粥样硬化是心血管疾病的病理基础，炎症在动脉粥样硬化性疾病的发生发展中起着重要的作用。在对 20 例急性心肌梗死死亡患者的冠状动脉血栓斑块破裂部位进行了连续切片追踪，发现这些部位在炎症细胞和邻近的平滑肌细胞上都有大量的HLA-DR 抗原表达。2005 年牛玉宏等对 182 例介入患者进行研究发现，感染负荷与动脉粥样硬化阳性率呈正相关，血清中 C 反应蛋白（CPR）水平升高者冠状动脉粥样硬化阳性率升高更明显。这与 2016 年曲振瑞等的病例对照研究的结果相同。CRP 作为一种炎性标志物，在动脉粥样硬化炎症中的直接作用可能会加剧原有的动脉粥样硬化病变，这可能有助于解释与急性流感相关的 MACE。为了研究流感对动脉粥样硬化的影响，2003 年 Morteza 等用甲型流感病毒感染小鼠，发现流感感染可促进动脉粥样硬化斑块的炎症的形成、平滑肌细胞增殖和纤维蛋白沉积，而且只有动脉粥样硬化节段受到影响，而非动脉粥样硬化节段不受影响。

　　3 流感与心血管疾病

　　流感是由于流感病毒引起的急性呼吸道感染。早在 20 世纪，呼吸道感染与心血管疾病发生的关联性已经引起人们的关注。1998 年英国进行了一项大规模基于人群的研究，发现急性心肌梗死患者在发病前 10 天内发生急性呼吸道感染的相对危险度为2.7（1.6～4.7）。2004 年上海一项研究发现急性冠脉综合症（Acute coronary syndrome，ACS）组病人急性发病前发生感染的发生率显著高于稳定性心绞痛（Sta－ble angina pectoris，SAP）组，并且发生的感染主要是上呼吸道感染和肺炎。2018 年的最新研究加拿大采用自行控制的病例系列设计，评估流感感染与 A－MI 患者住院的关系，将“风险期”定义为流感感染后的 7 天，“对照组”为流感感染前 1 年和流感感染后 1年，流感感染后的 7 天 AMI 的入院率是对照组的 6倍。Charlotte Warren-Gash 等用自控病例序列分析方法，发现流感病毒感染后 1～3 周心肌梗死发生率显著增加。美国的一项研究使用流感活动来预测急性心肌梗死和缺血性中风的发生率，发现流感感染与发生 AMI 的关联性随着患者年龄的增长而增加，在 80 岁以上年龄段的人群中最为显著。

　　4 流感疫苗接种与降低心血管不良事件发生风险的关系

　　季节性流感对冠心病患者的健康构成了可预防的重大威胁。疫苗是人类控制疾病的重要武器，人类在流感疫苗的研发上一直在积极探索。流感疫苗能起到保护机体免遭流感病毒侵害，对于各个年龄层均能产生健康效益和经济效益，特别是患有严重慢性疾患的特殊人群。Kristin 等对 65 岁以上的社区成员进行了队列研究，发现在流感季节接种流感疫苗可显著降低因心脏病和脑血管病住院的风险。在另外一项对 65岁以上患有慢性心脏病西班牙居民的队列研究中发现，在连续 4 年的 4 个流感季节，接种流感疫苗可显著降低老年慢性心脏病患者的冬季死亡率。一项前瞻性随机开放的盲点研究将 439 例因急性冠脉综合征住院的患者随机分为疫苗组和对照组，结果显示疫苗组患者的 MACE 发生率低于对照组，疫苗组的 ACS 住院率较对照组明显降低。Ciszewski 等人的研究中也证明了这一点。Enrique P 等在冬季对 200 名心肌梗死患者和 101 名经皮冠状动脉介入治疗(Percutaneous coronary intervention，PCI)患者进行前瞻对照研究表明流感疫苗接种可以降低流感季节内 MI 患者和 PCI 康复者的死亡和缺血事件的风险。Naghavi M 等对 218 名冠心病患者进行了病例对照研究，病例组为发生新 MI 的患者，对照组为未发生新 MI 或不稳定心绞痛（Unstable angina，UA）的患者，多因素分析显示 MI 的风险与接种流感疫苗呈负相关（OR=0.33，95 %CI：0.13～0.82，P=0.017），接种流感疫苗的患者患 MI 风险平均降低了 67 %(95 %CI：18 %～87 %)。Kristin L 等把受试者按危险状态分组：高风险(患有心脏病或肺病)、中度风险(患有糖尿病、肾病、中风和/或痴呆、风湿病)和低风险（无基础疾病），接种流感疫苗分别降低了高中低风险患者49 %、64 %和 55 %的全因死亡率。

　　5 流感疫苗成本效益

　　接种流感疫苗是老年慢性心脏病患者的保护因素，能够对受种者产生健康效益和经济效益。北京市于 2001 年对北京市民进行分层抽样，老年人接种流感疫苗成本效益比为 1.51：1，保护率为87.28 %，近 1/3 以上的保护效益是由于减少慢性疾病的发生而获得的。2005 年北京市进行一项流行病学类实验，研究发现接种流感疫苗减少心脑血管疾病 10.4 %的就诊率，对照组比接种组人均就诊费用高 123.9 元，心脑血管疾病的效益-成本（BCR）最高（1.84：1），与不同年龄的人群相比，老年人的效益-成本（BCR）最高。Kristin L 等对不同患病风险的人进行研究，接种疫苗可平均节省每个人 73 美元的医疗费用。

　　6 相关指南推荐心血管疾病患者接种流感疫苗

　　2011 年美国心脏协会和美国心脏病学会建议用灭活流感疫苗进行流感免疫，并作为冠心病和其他动脉粥样硬化性血管疾病患者综合二级预防的一部分(一级 b 级)。2014 年中国季节性流感疫苗应用技术指南建议 60 岁以上的老年人、慢性病患者是流感疫苗接种的重点人群。欧洲心脏病学会（EuropeanSociety of Cardiology，ESC）在 2013 年“稳定冠状动脉疾病管理指南”中推荐老年慢性病患者每年接种流感疫苗。美国免疫接种咨询委员会(ACIP) 及美国疾病预防控制中心（CDC）认为，慢性心血管患者罹患流感的危险增加，推荐对慢性心血管病患者实施灭活流感疫苗的接种。

　　7 讨论

　　心血管疾病的危险因素已经被大家所熟知，一级和二级预防策略都大大降低了急性心血管事件发生的风险，但心血管疾病发病率和死亡率仍不断上升。流感感染与心血管疾病发生的关联性，为心血管疾病的预防提供了新的方向。但是急性流感病毒感染导致心血管事件发生的作用机制有待于进一步的研究证实。由于心血管事件发生受多个危险因素的影响，加之流感病毒的变异性、流感季节性的特点及流感感染后的药物治疗，流感是否能够增加心血管事件发生的风险仍需要进一步的论证。不同年龄的人群对流感疫苗的免疫反应不同，流感疫苗与流感的匹配程度也会影响流感疫苗的效果，将来的试验应当进一步阐明流感疫苗对于不同年龄心血管疾病患者的相对益处。